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La historia se desarrolla en las siguientes dos ciudades: Piltover y Zaun. Aunque Arcane se centra solo en estas dos ciudades, estas pertenecen al mundo Runeterra. Piltover es la ciudad académica y científica y adinerada, mientras que Zaun es todo lo contrario, los suburbios, llenos de criminalidad, pobreza e infestado de productos químicos tóxicos, donde no hay ningún tipo de autoridad. Las tensiones y rivalidades que existen entre estas dos ciudades divide a familias y amigos como en el caso de Vi y Powder, dos hermanas zaunitas, o de Jayce y Viktor, dos amigos inventores y aprendices del legendario científico Heimerdinger. Todas estas relaciones se desbordarán con la creación de Hextech en Piltover, una tecnología con la que cualquier persona es capaz de controlar la energía mágica, mientras que en Zaun una nueva droga transforma a los humanos en monstruos.